Le mielodisplasie e la beta-talassemia sono patologie che comportano anemie severe trasfusione-dipendenti che, oltre a condizionare pesantemente la qualità della vita dei pazienti che ne sono affetti, hanno purtroppo un impatto rilevante sulla loro aspettativa di vita. Tanti ammalati, tante famiglie oggi stanno vivendo un momento di transizione grazie alla recente introduzione di una innovazione: verificano nei fatti i risultati importanti dello studio internazionale BELIEVE che ha dimostrato come con l’impiego del farmaco luspatercept, si riducono sensibilmente il numero di trasfusioni, dal 33 al 50%, nel 70% dei pazienti beta-talassemici gravi, e potrebbero essere liberi da trasfusioni per circa due mesi il 47% dei pazienti con sindrome mielodisplastica. Tutto questo significa: miglioramento della qualità di vita, meno accessi ospedalieri, riduzione dell’accumulo di ferro dovuto alle trasfusioni e riduzione delle possibili complicanze legate agli effetti collaterali dei farmaci ferrochelanti. La rete della talassemia e delle emoglobinopatie non ha ancora avuto seguito con decreto attuativo, ma le risorse stanziate con il PNRR potrebbero essere un interessante punto di partenza. All’attenzione dunque l’esperienza dei centri di ferimento della Puglia, il percorso assistenziale dei pazienti e la riorganizzazione della rete.

Motore Sanità ha fatto il punto della situazione in Puglia, organizzando l’evento “PNRR ED INNOVAZIONE. FOCUS ON BETA-TALASSEMIA ED EMOGLOBINOPATIE” con il contributo incondizionato di CELGENE | BRISTOL MYERS SQUIBB COMPANY.

La talassemia, anche chiamata “anemia mediterranea”, fa parte di un gruppo di anemie ereditarie caratterizzate da un difetto di produzione delle catene proteiche (globine) che formano l’emoglobina. La forma di talassemia più diffusa in Italia è la β-talassemia, nella quale si ha un difetto della produzione delle catene beta, geneticamente trasmesso come carattere autosomico recessivo. In Italia, si stima che i pazienti talassemici siano circa 7.000, con concentrazione massima in alcune regioni del Centro-Sud: la regione più colpita è la Sicilia, in cui si contano 2.500 pazienti, seguita dalla Sardegna con 1.500; i restanti 3.000 pazienti sono abbastanza uniformemente distribuiti in tutto il resto della penisola.

Le mielodisplasie, causate da un difetto della cellula staminale del midollo osseo che produce globuli rossi, bianchi e piastrine, ogni anno fanno segnare un’incidenza di 3.000 nuovi casi in Italia. I sintomi compaiono già nei primi mesi di vita e se non si interviene con adeguate terapie le conseguenze possono essere deformazioni ossee, ingrossamento di milza e fegato, problemi di crescita, complicazioni epatiche, endocrine e cardiovascolari. Fino a 50 anni fa l’aspettativa di vita era di 10-15 anni, ma grazie ai risultati della ricerca questa è nettamente migliorata.

In entrambe le patologie la sopravvivenza dei pazienti oggi prevede, oltre a regimi dietetici particolari, trasfusioni ogni 2-3 settimane e assunzione quotidiana di terapia ferrochelante, che eviti i danni da accumulo/intossicazione di ferro in organi vitali (cuore, fegato e pancreas).

La Asl di Brindisi, impegnata nello sviluppo di una rete ematologica che sta compiendo i primi importanti passi, ha accolto questo importante dibattito e Flavio Maria Roseto, Direttore Generale dell’ASL di Brindisi ha spiegato il perché: “Ben venga il focus dedicato a possibili innovazioni terapeutiche che possano migliorare la vita delle persone affette da talassemia e anche allungarne l’aspettativa di vita stessa. La finalità è sicuramente degna della massima attenzione”. Poi sulle nuove terapie oggi disponibili ha aggiunto: “Ci sono terapie farmacologiche nuove che riducono, al pari delle terapie geniche, la necessità di un numero elevato di trasfusioni riducendo così anche l’accumulo di ferro che genera altri tipi di problematiche connesse. Siamo in una fase di sperimentazione, ma se i risultati sono interessanti è bene andare veloci”.

“Il nuovo farmaco sta cambiando la vita dei pazienti e per questo credo che vada implementato l’utilizzo su più pazienti, ci potrà dare infatti delle grosse soddisfazioni e soprattutto potrà migliorare la qualità di vita dei pazienti” ha spiegato Domenico Pastore, Direttore dell’Ematologia presso l’Ospedale “A. Perrino” di Brindisi. “Il mondo delle talassemie è cambiato. Fortunatamente l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da talassemia è quasi sovrapponibile a quella di una persona normale, questo è sicuramente un successo della ricerca. Questi ultimi anni rappresentano un momento storico molto importante per la medicina personalizzata, per le CART cell e per la terapia genica”.

Non solo l’aspettativa di vita dei pazienti è cambiata, negli ultimi anni anche l’approccio del clinico nella cura della talassemia. Lo ha spiegato, prima di parlare di novità terapeutiche, Anna Maria Pasanisi, Dirigente Medico dell’UOC di Ematologia presso l’Ospedale “A. Perrino” di Brindisi. “Se prima si trattava quasi di sopravvivenza, di portare ad una certa età, la più lontana possibile, i pazienti, adesso si parla non solo di compenso clinico e prevenzione delle complicanze, che sono garantite sicuramente dalla terapia salvavita fondamentale trasfusionale e ferrochelante, ma le procedure trapiantologiche, che già esistevano e saranno implementate da tecniche di editing genomico, possono anche essere una promessa di guarigione, sicuramente di miglioramento della qualità di vita, insieme ai nuovi farmaci che già stiamo utilizzando, ancora in fase di sperimentazione. Questi nuovi farmaci ci fanno vedere la talassemia non più come una malattia incurabile, forse guaribile, ma se non guaribile è una malattia che può portare il nostro paziente ad un’età geriatrica”.

E l’esperienza presso il centro brindisino lo dimostra. Tra i nuovi farmaci oggi utilizzati, c’è luspatercept. “È stato recentemente messo in commercio e il centro di Brindisi lo segue già dai tempi dello studio BELIEVE e oggi siamo nella fase di follow up post trattamento – ha proseguito Anna Maria Pasanisi -. Abbiamo arruolato 7 pazienti in uso compassionevole da maggio 2021, attualmente 10 pazienti sono in terapia con follow up variabili, le tossicità sono ridotte e abbiamo avuto discontinuazione per desiderio di maternità in due pazienti. Il dato interessante è che cinque pazienti su 10, a 8 e a 12 mesi dal trattamento, hanno ridotto in maniera significativa la loro necessità trasfusionale. Questo per noi è fondamentale, lo è per i pazienti, per le complicanze, ma lo è anche per la gestione della loro cura perché la nostra regione, purtroppo, presenta spesso delle problematiche legate alla carenza di sangue. La questione aperta riguarda la necessità di inserire nel Pdta il farmaco nuovo, che potrebbe essere gestito dal territorio con il monitoraggio degli specialisti attraverso la telemedicina”.

Antonella Miccoli, Responsabile del Centro Trasfusionale dell’Ospedale “A. Perrino” di Brindisi ha sottolineato il nodo cruciale: la carenza di sangue, appunto. “Avere poco sangue significa dare poca possibilità ai pazienti cronici di svolgere una qualità di vita ottima. Quindi ben venga il farmaco, ben venga la diminuzione dell’apporto trasfusionale, ma questo non perché le scorte devono diminuire o devono aumentare, ma per la qualità di vita, per la diminuzione dell’apporto trasfusione che si dà al microcitemico con tutte le complicazioni che derivano dall’apporto trasfusionale stesso. Uno dei miei obiettivi da sempre è cercare di essere autosufficienti e di dare sempre di più un apporto trasfusionale qualitativamente migliore a chi ne ha bisogno”.

Sul fronte delle malattie rare è intervenuta, infine, Giuseppina Annicchiarico, Referente Malattie Rare Co.Re.Mar. “Il Coordinamento malattie rare, grazie al Sistema informativo malattie rare (SIMaRRP) monitora le esigenze della Rete regionale pugliese. I centri della ReMaR per la diagnosi e presa in carico dei pazienti affetti da talassemia sono stati identificati con DGR 329/2018 ed integrati con DGR 712/2018 (PDTA Talassemia). Il codice di esenzione RDG010 raccoglie tutte le “anemie ereditarie”, comprese le entità nosologiche riferite alla talassemia. Con il codice di esenzione RDG010 risultano sul sistema informativo malattie rare (SIMaRRP), al 1° luglio 2022 circa 1.200 certificati di diagnosi. I pazienti pugliesi con codice esenzione RDG010 ed entità nosologiche ricollegabili alla talassemia sono 781. Di questi 101 sono minori di 19 anni”.

Poi la professoressa Annicchiarico ha aggiunto un punto cruciale: “La complessità dell’assistenza ai bambini e alle persone con malattia rara richiede un grande ed impegnativo sforzo organizzativo. Tutto questo è possibile grazie a modelli di presa in carico che tengano conto dello stretto collegamento funzionale tra la Macrorete, reti regionali e nazionale malattie rare degli ospedali, centri malattie rare, e la Microrete di assistenza territoriale. In questo contesto, le aziende sanitarie locali svolgono un ruolo centrale nel perseguire il miglior livello di “qualità di vita” del malato e della famiglia, compatibile con le condizioni cliniche, sociali ed economiche. L’obiettivo è semplificare e armonizzare i percorsi di cura dei circa 26.000 malati rari pugliesi affetti da 2.000 diverse malattie rare e ultra-rare e rispondere al principio di equità sancito dalla Costituzione italiana”.

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Una terapia antibiotica appropriata, è ormai dimostrato in maniera incontrovertibile da numerosi studi, è associata a degenze ospedaliere più brevi, ad una minore mortalità nei pazienti, con un importante ritorno economico e sociale e un impatto fondamentale sui modelli organizzativi gestionali. L’antimicrobico resistenza (AMR) è un fenomeno globale da gestire attraverso strumenti come formazione, prevenzione, metodologie di valutazione degli antibiotici che seguano la logica dell’Health technology assessment (HTA), ragionare su nuovi criteri per il conferimento di status di farmaco-innovativo a nuovi antibiotici contro ceppi antibatterici resistenti e su modelli di rimborso ad hoc per i nuovi antibiotici attivi anche per le resistenze batteriche. Insomma, clinici ed economisti sono concordi nell’affermare che ci vuole un cambio di paradigma, perché altrimenti il rischio è che non si facciano più investimenti su nuovi antibiotici, con il rischio di non avere più alternative per trattare in maniera appropriata i pazienti che vengono colpiti da queste infezioni.  

Motore Sanità ha organizzato l’evento “NUOVI MODELLI DI GOVERNANCE OSPEDALIERA PER GLI ANTIBIOTICI INNOVATIVI: DA UN ACCESSO RAZIONATO A UN ACCESSO RAZIONALE E APPROPRIATO – PUGLIA” organizzato con il contributo non condizionante di MENARINI, per riportare al centro dell’attenzione il tema dell’AMR che in questi due anni è stato retrocesso dall’emergenza pandemica e che continua ad avere una rilevanza che non può essere ignorata e i grandi ospedali italiani devono affrontare. Motore Sanità, che il 10 febbraio 2020 presso il Policlinico di Bari dell’ospedale “Giovanni XXIII”, realizzò un importante convegno sull’AMR e per la prima volta venne lanciata la proposta di una stewardship antibiotica, ha organizzato il tavolo di lavoro con l’obiettivo di ricercare un corretto e condiviso place in therapy che rappresenti un uso ragionato e razionale degli antibiotici piuttosto che solamente razionato.

Annamaria Minicucci, Direttore Sanitario dell’AOU Policlinico di Bari Ospedale “Giovanni XXIII”, ha spiegato che “bisogna riuscire a tenere insieme due aspetti, avere farmaci innovativi e considerare i costi, in quanto la sostenibilità del sistema sanitario deve andare di pari passo con la possibilità di avere farmaci innovativi. Tutto questo si concilia con sistemi di prevenzione per le infezioni nosocomiali e questo comporta la realizzazione di un sistema stabile. A tale proposito da un anno abbiamo individuato un gruppo multidisciplinare, con tre gruppi di controllo, formato da clinici, infettivologi, microbiologi, assistenti sanitari, farmacisti, medici igienisti, che sta dando importanti risultati, come per esempio la raccolta di dati che saranno oggetto di una presentazione. Per poter usare razionalmente i farmaci si deve partire dalla prevenzione delle infezioni nosocomiali”.

Prevenzione ma anche formazione: questi i temi portati da Alessandro Dell’Erba, Presidente della Scuola di Medicina e Professore Ordinario presso il Dipartimento Interdisciplinare di Medicina, presso l’Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”: “La prevenzione è importante ma determinate forme di prevenzione da sole non sono sufficienti. Da questo punto di vista un ruolo centrale lo deve fare la formazione che non può essere limitata ai soli corsi, ma deve cominciare all’interno del percorso di studi dello studente di Medicina, perché solo con una consapevolezza innata si può pensare di contenere un fenomeno di difficilissima eradicazione”.

Proprio in relazione alle infezioni correlate all’assistenza, agli antibiotici, ai nuovi modelli di governance, la Scuola di Medicina ha proposto alla Regione Puglia una azione PNRR correlata. “Si tratta di un piano di formazione che prevede una serie di circa 120 incontri al fine di creare una base condivisa di competenze e una rete regionale – ha aggiunto Dell’Erba -. Mi auguro che con il supporto della governance clinica della nostra direzione strategica e il supporto della Scuola di Medicina nella sua funzione formativa, si possa sviluppare un sistema aziendale e regionale che ci consenta di avere un cruscotto allargato che permetta di monitorare costantemente i flussi delle infezioni aiutandoci così ad utilizzare gli antibiotici innovativi che dobbiamo aspettarci”.  

Désirée Linda Isola Caselli, Direttore dell’UOC di Malattie Infettive presso l’Ospedale Pediatrico “Giovanni XXIII” AOU Policlinico di Bari, che ha ricordato che dal 2015 al 2021 sono stati approvati dall’FDA “soltanto” 16 nuovi antibiotici, ha messo in evidenza che “oltre alla sorveglianza delle infezioni, all’uso attento degli antibiotici, alla riduzione della diffusione da persona a persona attraverso lo screening, sono necessarie terapie, educazione e sensibilizzazione del personale sanitario e degli studenti”.

Se Lidia Dalfino, Dirigente Medico presso UO Anestesia Rianimazione dell’AOU Policlinico Bari Ospedale “Giovanni XXIII”, ha evidenziato quanto sia importante la rapidità di intervento in team, Annalisa Cirulli, Dirigente Medico di I livello (Guido Baccelli) dell’AOU Policlinico di Bari, Ospedale “Giovanni XXIII”, ha spiegato che “le percentuali di infezioni in Medicina interna sono rilevanti, considerando anche che molte volte i pazienti sono immunodepressi e di difficile gestione. Ecco che la formazione è fondamentale per evitare le infezioni e per insegnare meglio le terapie antibiotiche, e la formazione non riguarda solo gli specializzandi ma anche i medici strutturati. E infine c’è il tema della prevenzione che deve riguardare tutto il personale sanitario”.

Francesco Saverio Mennini, Professore di Economia Sanitaria, EEHTA CEIS e Presidente della Società Italiana di Health Tecnology Assessment – SIHTA, ha sottolineato che “i risultati delle analisi svolte sono fondamentali per informare i decisori in merito all’adozione dei protocolli di antimicrobico stewardship e la gestione delle infezioni, in maniera tale che si possa disegnare un percorso che permetta la valorizzazione a 360 gradi, dell’impatto in termini di risorse e costi, su tutto il percorso assistenziale proprio con  riferimento agli antibiotici di nuova generazione. Ovviamente bisogna superare la logica dei silos, perché l’impatto di un farmaco o l’impatto di una tecnologia non si esaurisce dal punto di vista anche economico nel micro-silos della spesa per farmaci o della spesa per dispositivi, ecc., ma fortunatamente l’impatto esprime tutti i suoi effetti su tutto il percorso del paziente (riduzione dei farmaci concomitanti, riduzione delle giornate di degenza, riduzione della perdita di produttività, riduzione delle visite, ecc.) e quindi si trasforma in una riduzione importante anche dei costi.

Infine, il professor Mennini ha sottolineato che “Bisogna: fare chiarezza sulla metodologia di valutazione degli antibiotici seguendo di più la logica dell’HTA, soprattutto nell’ottica del nuovo regolamento di HTA che è stato approvato a dicembre 2021 a  livello europeo e che dal 2025 tutti i paesi europei saranno obbligati a seguire; ragionare su nuovi criteri per il conferimento dello status di farmaco-innovativo a nuovi antibiotici contro ceppi antibatterici resistenti perché agevolerà l’accesso più rapido dei pazienti e garantirà loro cure più appropriate; ragionare su modelli di rimborso ad hoc per i nuovi antibiotici attivi anche per le resistenze batteriche. Insomma, ci vuole un cambio di paradigma, lo dimostrano i dati, perché altrimenti il rischio è che non si facciano più investimenti su nuovi antibiotici con il rischio di non avere più alternative per trattare in maniera appropriata i pazienti che vengono colpiti da queste infezioni”. 

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